Science：白血病免疫疗法新靶点——VISTA

虽然RX-所需强悍的免疫底物来压制感染，但生物体也须要控制这种底物的强度，以免对生活品质组织显现出伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle哈佛大学他的团队已经见到了许多被生物体用来“紧张”免疫底物的小分子。不过，尽管这些被叫作“但球队性若有通气位点”的小分子通常是有益的，很难通过通气T细胞内对自身上皮细胞的免疫底物来均受限胃溃疡的发展，但它们也就会像“刹车”一样均受限生物体对癌细胞内的攻击。VISTA就是这类但球队性若有通气位点当中的一种, 在结核病免疫诱发当中起着关键主导作用。

VISTA正因如此叫作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被见到的其它在抑制的T上皮细胞内上表示的但球队性若有通气位点有所不同，VISTA是一种在naïve T上皮细胞内上表示的诱发性上皮细胞。原本已经有证据说明，敲除VISTA基因序列就会大大上调T细胞内酪氨酸的炎免疫力。

在1翌年17日月所发表文章于Science时尚杂志上的一项研究课题当中，Noelle哈佛大学他的团队进一步调查了VISTA在确保naïve T细胞内孤独和耐均受方面的机能[1]。

研究课题见到，VISTA的基因序列紊乱就会造成naïve T细胞内亚群的新的分布：孤独（不活动）亚群很大减少，记忆样抑制T细胞内亚群减少。在缺乏固有VISTA表示的情况下，naïve T细胞内在密切相关遗传和磷酸化水衡体现为就会对T细胞内上皮细胞和细胞内位点刺激显现出更强的叛离。VISTA基因序列紊乱或用血清阻挠VISTA就会造成上皮细胞依赖性T细胞内很大扩增以及耐均受性减少。不过，在呼吸道有条件下，VISTA在上皮细胞依赖性T细胞内上的表示减少，其均受限 naïve T细胞内叛离的战斗能力就会不复存在。研究课题者们认为，这些见到说明，VISTA是naïve T细胞内一个截然不同的但球队性若有上皮细胞。

Noelle哈佛大学对此，VISTA有可能是通气结核病和胃溃疡性癌症当中免疫底物一个有价值的靶点。就像其它但球队性若有通气位点一样，在结核病当中阻挠VISTA有可能就会增强宿主显现出炎依赖性免疫底物的战斗能力。

事实上，目当年，已经有靶向VISTA的药品进入外科研究课题过渡阶段，如CA-170。

CA-170是一款依赖性靶向PD-L1和VISTA的吗啡核酸双重拮炎剂。根据其共同开发商之一CurisFacebook介绍，VISTA与PD-L1具近似于的骨架，两者都是T细胞内机能的有效诱发位点。原本已经有动物研究课题说明，PD-1/PD-L1相互主导作用以及VISTA的共同阻挠可改善某些模型当中的炎底物[2]。外科当年资料阐释，CA-170在多种模型当中体现不止了类似PD-1或VISTA血清的炎主导作用，且医学研究课题证明其是安正因如此的。

2翌年6日，Curis年初，其合作方Aurigene将支助并着手一项IIb/III期随机研究课题，在约240由此可知非鳞状非小细胞内肺癌(nsNSCLC)病征当中评估CA-170共同放化疗的。月份，Aurigene曾在EMSO上发表文章CA-170外科手术都有（有数nsNSCLC）病征的IIa期“盘子研究课题”的外科资料。研究课题结果阐释，与各种PD -1/PD-L1血清比起，CA-170在nsNSCLC病征当中阐释不止了很差的安正因如此性和有效性。资料大力支持CA-170无论如何带入nsNSCLC的外科手术可选择。

除了核酸CA-170，Curis还在月份1翌年从ImmuNext日本公司赢取了共同开发和商业化用于结核病外科手术的VISTA血清的独家正因如此世界权利，有数ImmuNext的领先化合物CI-8993（原本为JNJ-61610588）——一款保持稳定外科过渡阶段的VISTA单炎。

CI-8993刚开始由ImmuNext和Janssen合作共同开发。2016年，Janssen触发了CI-8993的外科研究课题，在Ia期试验当中评估其外科手术晚期实体瘤的安正因如此性、药代凝聚态和药效学。研究课题应征了12由此可知病征，其当中1由此可知病征不止现了与细胞内位点无罪释放肉瘤无关的剂量均受限副主导作用。不久，Janssen可选择过后研究课题，ImmuNext新的赢取了对CI-8993的控制权。根据月所的贸易协定，Curis计划在2020年新的触发CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被叫作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同义物），较早于2011年3翌年由Noelle哈佛大学他的团队见到。发表文章于Journal of Experimental Medicine时尚杂志上的博士论文阐释，VISTA是但球队通气T细胞内底物的一种新型免疫通气小分子，有可能在胃溃疡的发展以及结核病免疫监视当中发挥着主导作用[3]。年初7翌年，耶鲁大学馆内衡系主任他的团队在The Journal of Immunology时尚杂志上发表文章的一项研究课题指为，他们见到了PD-1H（不久被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在激伦多种组织（有数脾脏、心脏、大脑、肺、神经、肾脏、睾丸等）当中以及造血细胞内表面尤其表示[4]。

在此期间，陆续有与VISTA（PD-1H）无关的研究课题发表文章。两三年当年，思坦维在共同开发PD-1血清的同时注目到了VISTA（PD-1H）这个免疫通气小分子，并触发无关血清的技术开发。然而，由于原本一直不曾鉴定不止VISTA（PD-1H）的金属离子或上皮细胞，针对该靶点的药品技术开发工作均受到了一定的阻挠。不过，近两年，科学家们美联社了一些无关进展。由此可知如，2018年9翌年，来自RSimonD Systems日本公司的研究课题人员率先美联社了VISTA（PD-1H）的金属离子——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA途径诱发人类T细胞内机能[5]。而2019年10翌年，来自BMS的他的团队在一篇Nature博士论文当中阐释，VISTA（PD-1H）在碱性pH有条件下（如微环境当中一样）依赖性地参加和诱发T细胞内，而VISTA胞外域边缘的多个酪氨酸(histidine)位点酪氨酸其与附着和共诱发上皮细胞（adhesion and co-inhibitory receptor）P可选择伦糖蛋白金属离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)混合。研究课题还确认，在碱性环境下依赖性阻挠VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互主导作用的血清能够在血液大逆转VISTA酪氨酸的免疫诱发[6]。

除了这些见到，馆内衡系主任及其合作者月份1翌年在PNAS时尚杂志上发表文章了一项关键成果，阐释了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体骨架（分辨率1.9 Å），并要点研究课题了VISTA(PD-1H)基本特征骨架对其机能的建树，这些见到对以前的药品技术开发具关键指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样首选，但VISTA（PD-1H）应该就会越发均受注目，且是一个倒是的靶点。当年期研究课题阐释，靶向VISTA（PD-1H）的血清混合位点有所不同有可能就会带来完正因如此相反的两种结果，一种是抑制VISTA（PD-1H）诱发免疫底物，另一种是诱发VISTA（PD-1H）抑制免疫底物。对VISTA（PD-1H）金属离子或上皮细胞的认识越发清晰将有利于后续的药品技术开发。究竟该靶点最终能不必香烟，要取决于能否筛选不止“合适的血清”。尽管目当年这一领域还有很多不曾知，但由于VISTA（PD-1H）血清既有外科手术胃溃疡性癌症的潜力（补充：馆内衡系主任他的团队2019年12翌年发表文章在Science Translational Medicine上的一篇研究课题见到，给红斑狼疮模型激伦施用PD-1H难过性血清后，激伦不仅发病间隔时间，指甲癌症也得以紧张[8]），也有炎的希望，因此，是一个特别继续阐释和跟进的靶点。

无关博士论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举由此可知：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举由此可知：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌当中cyclin+D1、p27、Ki67表示的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举由此可知：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举由此可知：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举由此可知：ImmuNext）

7# 馆内衡他的团队破天荒两文美联社PD-1H免疫诱发途径在胃溃疡病当中的主导作用