J Clin Invest：新抗体可以缩小淀粉样蛋白斑块

阿兹海默病（AD）它是老年人常见的神经退行性疾病，导致大脑中神经细胞逐渐受损和死亡，导致认知能力和其他大脑功能下降。患者首先会有记忆缺陷。随着症状的恶化，他们将逐渐失去照顾自己的能力。据统计，世界上约有2500万人AD病人。从脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）积聚引起的斑块是AD病人的典型特征，也有许多药物和治疗意图靶向Aβ但到目前为止，临床三期试验还没有成功治疗。最近，华盛顿大学医学院（WashingtonUniversitySchoolofMedicine）研究人员找到了去除淀粉样斑块的有效方法：抗体靶向载脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）基因，已知这种基因的变体会增加AD风险。尽管AD斑块形成的主要成分是Aβ，但也有少量的原因APOE蛋白质的基因编码。研究人员发现靶向APOE基因可清除AD小鼠模型中的大量斑块。相关论文发表在《JournalofClinicalInvestigation》上。APOE是能提供AD患者预后基因。在大脑中，APOE协助将胆汁转移到神经元，以支持其正常功能。APOE有三种等位基因称为基因ε2，ε3和ε4。之前的研究发现，ε4等位基因与AD高风险与早期疾病有关。据估计，美国最高可达65%AD病人携带一个APOEε4等位基因，而10-15%的AD患者的基因约56万人)的基因型是APOEε4纯合子。APOEε4纯合子携带者在疾病的许多阶段表现出更快的认知衰退，并表现出更高、更快的淀粉样蛋白积累。在这项新研究中，研究人员使用人类APOE基因小鼠测试了几种靶向小鼠APOE蛋白质抗体。他们和一家生物技术公司一起开发了这些抗体。在六周内，研究人员每周给小鼠注射一次抗体或安慰剂，并继续测量它们的大脑斑块。结果表明，一个叫做HAE-4实验小鼠脑中的斑块负荷减少了一半。更重要的是，这种抗体只影响大脑APOE蛋白质水平不影响血流APOE。这很重要，因为正常APOE蛋白质帮助人体处理脂肪和胆汁，在大脑外消除蛋白质可能会产生不必要的脱靶效应。事实证明，大脑斑块中APOE与血液中的APOE华盛顿大学神经系主任有不同的结构DidHoltzman医生说：医生说：HAE-4抗体能特别识别附着在脑斑块上的抗体APOE以前抗Aβ抗体开发结果不尽如人意，可能导致脑炎。但是抗性APOE根据抗体结果可能不同：Holtzman医生说，因为在淀粉样斑块中APOE蛋白质含量很少，药物不会结合得太紧，所以抗性APOE抗体的副作用可能较少。这意味着我们可能会发现免疫激活水平较低，看不到不受欢迎的副作用。Holtzman博士评论道。研究小组的下一步是测试类似的抗体，并设计进一步的测试来确定它们是否对人类安全。原始来源：FanLiao，etal.Targetingofnonlipidated，aggregatedapoEwithantibodiesinhibitsamyloidaccumulation.JClinInvest.March30，2018.